Визанна для приема внутрь № 28 табл

Сипаттама

Дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулық

Визанна_®

Саудалық атауы

Визанна_®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Диеногест

Дәрілік түрі

2 мг таблеткалар

Құрамы

Біртаблетканың құрамында

белсенді зат - 2 мг микрондалған диеногест бар,

қосымша заттар: лактоза моногидраты, картоп крахмалы, микрокристалды целлюлоза, повидон К25, тальк, кросповидон, магний стеараты

Сипаттамасы

Дөңгелек пішінді, беті тегіс және шеттері қиғаш, бір жағында «В» өрнегі бар, диаметрі 7 мм, ақ немесе ақ дерлік түсті таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Жыныс гормондары және жыныс жүйесінің модуляторлары. Прогестагендер. Прегнадиен туындылары. Диеногест.

АТX коды G03DВ08

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Ішу арқылы қабылдағаннан кейін диеногест тез және іс жүзінде толық сіңіріледі. Қан сарысуындағы 47 нг/мл құрайтын ең жоғары концентрациясына ішке бір рет қабылдағаннан кейін шамамен 1,5 сағаттан соң жетеді. Биожетімділігі шамамен 91 % құрайды. Диеногест фармакокинетикасы 1 -ден 8 мг-ға дейінгі дозалық диапазонда дозаға тәуелділігімен сипатталады.

Таралуы

Диеногест плазма альбуминдерімен байланысады және жыныстық гормондарды байланыстыратын (ЖГБГ) немесе кортикостероидты байланыстыратын (КСГ) глобулинмен байланыспайды. Қан сарысуындағы жалпы концентрацияның 10 %-ы бос күйде, ал 90 %-ға жуығы сарысулық альбуминмен спецификалықемес түрде байланысады.

Диеногестің болжалды таралу көлемі (Vd/F) 40 л құрайды.

Метаболизмі

Диеногест стероидтар метаболизмінің белгілі жолдарымен көбіне эндокриндік белсенді емес метаболиттер түзе отырып, толық дерлік метаболизденеді. In vitro мен in vivo зерттеулері нәтижесіне қарағанда CYP3A4 диеногест метаболизміне қатысатын негізгі фермент болып табылады. Метаболиттер өте жылдам шығарылады, сол кезде қан плазмасында басым фракция өзгермеген диеногест болып қалады.

Қан сарысуының метаболизмдік клиренсінің (Cl/F) жылдамдығы 64 мл/мин құрайды.

Элиминациясы

Қан сарысуында диеногест концентрациясы екі фазалы төмендейді. Терминальді фазада жартылай шығару кезеңі шамамен 9-10 сағ. құрайды. Диеногест 0,1 мг/кг дозада ішке қабылдағаннан кейін метаболиттер түрінде шығарылып, 3 : 1 арақатынасында несеппен және нәжіспен бөлінеді. Метаболиттердің несеппен шығарылғандағы жартылай шығару кезеңі 14 сағ. құрайды.Ішке қабылдағаннан кейін шамамен алынған дозаның 86 % 6 күн ішінде шығарылады, оның ішінде негізгі бөлігі алғашқы 24 сағатта, көбіне несеппен бірге шығарылады.

Тепе-тең концентрациясы

Диеногестің фармакокинетикасы ГБЖГ деңгейіне тәуелді емес. Препаратты күн сайын қабылдау нәтижесінде диеногест деңгейісарысуда шамамен 1,24 есе ұлғаяды, ал тепе-тең концентрацияға қабылдағаннан кейін 4 күннен кейін жетеді. Визаннаны қайта қабылдағаннан кейін диеногестің фармакокинетикасы бір рет қабылдағаннан кейінгі фармакокинетикасының негізінде болжануы мүмкін.

Фармакодинамикасы

Диеногест нортестостерон туындысы болып табылады, андрогендік белсенділігі жоқ, бірақ біршама дәрежеде антиандрогендік тиімділігі бар, бұл шамамен ацетат ципротеронының үштен бір белсенділігін құрайды. Диеногест прогестеронмен тек 10 % ғана салыстырмалы ұқсастығы бар бола тұра, адамның жатырындағы прогестерон рецепторларымен байланысады. Диеногест прогестерон рецепторларына ұқсастығы аздығына қарамастан, қуатты прогестагендік in vivo тиімділігімен сипатталады.

Диеногестің айтарлықтай андрогендік, минералокортикоидтық немесе глюкокортикоидтық in vivo белсенділігі жоқ.

Диеногест эстрадиолдың эндогендік өндірілуін төмендете отырып эндометриозға әсер етеді, сонысымен оның эутопиялық және эктопиялық эндометрияға трофикалық тиімділігін басады. Үздіксіз қолданған кезде диеногест эндометриоидтық ошақтардың атрофиясына әкелетін эндометрий тінінің бастапқы децидуализациясын тудыра отырып, гипоэстрогенді, гипергестагенді эндокриндік орта қалыптастырады.

Тиімділігі жөніндегі деректер

Визанна_® препаратының плацебодан артықшылығы эндометриозы бар 198 пациент әйелдің қатысуымен жүргізілген 3 айлық зерттеу үдерісінде білінді. Эндометриозбен байланысты жамбастағы ауыру, аналогтық көріністеу шкаласының көмегімен өлшенді (0-100 мм). Визанна_® препаратымен 3 ай емдеуден соң плацебомен салыстырғанда статистикалық маңызды айырмашылық бары (Δ = 12.3 мм; 95% СА (Сенімді аралық): 6.4–18.1; p<0.0001) және бастапқы деңгейімен салыстырғанда ауырудың клиникалық маңызды азаюы анықталды (төмендеу көрсеткіші = 27.4 мм+22.9).

3 ай емдеуден соң, пациенттердің 37.3%-ында эндометриозбен байланысты жамбастағы ауырулар ауыруды басатын препараттарды қатарлас қабылдауды арттырусыз 50%-ға және одан көпке азайды (плацебо:19.8%); жамбастағы ауырудың ауыруды басатын препараттарды қатарлас қабылдауды арттырусыз 75%-ға және одан көпке азаюына Визанна_® препаратын қабылдаған пациенттердің 18.6%-ында қол жеткізілді (плацебо: 7.3%).

Бұл плацебо-бақыланатын зерттеудің қосымша ашық фазасы барысында, 15 айға дейінгі емдеу үдерісінде жамбас ауыруларының ары қарай азайғаны байқалды.

Бұдан өзге, Визанна_® препаратының эндометриозбен байланысты жамбастағы ауыруға қатысты тиімділігі, эндометриозы бар 252 пациент әйел қатысқан, оның ішінде 120 пациент Визанна_® препаратын қабылдаған Визанна_® мен гонадотропин-рилизинг-гормон (аГТРГ) аналогын лейпрорелин ацетатты (ЛА) 6 айлық салыстырмалы зерттеу үдерісінде көрсетілді.

Жалпы алғанда диеногесті тәулігіне 2 мг дозада қабылдаған 252 пациент әйел қатысқан үш зерттеуде, 6 ай емдеуден кейін эндометриоз ошақтарының айтарлықтай азайғаны білінді.

Іріктеме тобы аз зерттеуде (N= 8) диеногесті күн сайын 1 мг дозада қабылдау 1 ай емдеуден соң овуляцияны бәсеңдетті. Визанна_® препаратының анағұрлым ірі зерттеулердегі контрацептивтік әсері зерттелген жоқ.

Қауіпсіздігі жөніндегі деректер

Визанна_® препаратымен емдеу кезінде эндогенді эстрогендер деңгейлері тек орташа дәрежеде ғана бәсеңдейді.

Қазіргі кезде Визанна_® препаратын қолданған кездегі сүйектің минералдық тығыздығы (СМТ) және сынулар қаупі туралы ұзақмерзімді мәліметтер жоқ. Сүйек тінінің минералдық тығыздығы (СМТ) 21 ересек пациентте емдеу басталғанға дейін және 6 ай емдеуден соң бағаланды, сонымен қатар сүйек тінінің минералдық тығыздығының орташа көрсеткішінің азайғаны байқалған жоқ.

Лейпрорелин ацетатын (LA) қабылдаған 29 пациент әйелде 4,04% ± 4,84-ға орташа төмендеуі тура осы кезеңде білінді (Δ топтар арасында = 4.29%, 95% СА: 1,93 - 6,66, р <0,0003).

Визанна_® препаратын қабылдау аясында 15 ай бойына (n=168) қанның гематологиялық және биохимиялық параметрлерін, бауыр ферменттерін, липидтер мен HbA1C (гликозилденген гемоглобин) қоса, стандартты зертханалық параметрлерге елеулі әсері анықталған жоқ

Жасөспірімдердегі қауіпсіздігі

Визанна_® препаратының СМТ қатысты қауіпсіздігі клиникалық тұрғыдан болжамды немесе расталған эндометриозы бар 12 мен 18 жас аралығындағы 111 жасөспірім пациенттің қатысуыменжүргізілген 12 айға созылған бақыланбайтын клиникалық зерттеуде тексерілді. СМТ өлшеу кезінде 103 пациентте омыртқаның бел бөлігінің (L2 – L4 омыртқалар) СМТ көрсеткішінің -1,2 % құраған бастапқы көрсеткішімен салыстырғанда, салыстырмалы түрде орташа өзгерісі көрінді. СМТ көрсеткіші төмен пациенттер тобында емдеу аяқталғаннан кейін 6 айдан соң жүргізілген келесі өлшеу СМТ -0.6%-ға дейін артқанын көрсетті.

Қолданылуы

- эндометриозды емдеуде

Қолдану тәсілі және дозалары

Қолдану тәсілі

Ішке қабылдауға арналған.

Дозалау режимі

Таблеткаларды қабылдауды етеккір оралымының кез келген күні бастауға болады. Тәулігіне бір таблеткадан, дұрысыәр күні белгілі бір уақытта, қажет болса сұйықтықпен іше отырып үзіліссіз қабылдайды.Таблеткаларды қынаптан қан кетуіне қарамастан, үздіксіз қабылдау қажет. Бір қаптаманы аяқтағаннан кейін келесі қаптамасын қабылдауды таблеткаларды қабылдаудағы үзіліссіз бастайды.

Визанна_® препаратының эндометриозды емдеуде 15 айдан ұзақ уақыт қолданылу тәжірибесі жоқ. Визанна_® препаратымен емдеуді бастар алдында кез келген гормональді контрацептивті қабылдауды тоқтату керек. Контрацепция қажет болса, контрацепцияның гормональді емес әдістерін (мысалы, бөгеттік әдісті) пайдалану керек.

Визанна_® препаратының тиімділігі таблеткаларды өткізіп алған кезде, құсу және/немесе диарея кезінде (егер бұл таблеткаларды қабылдағаннан кейінгі 3-4 сағат аралығында болса) төмендеуі мүмкін. Бір немесе бірнеше таблеткасын қабылдауды өткізіп алған жағдайда, әйел есіне түскен бойда тек бір таблеткасын қабылдауы, сондан соң келесі күні таблеткаларды қабылдауды әдеттегі уақытында жалғастыруы тиіс. Құсудың немесе диареяның салдарынан сіңірілмеген таблетканың орнын қосымша бір таблеткасын қабылдау арқылы толтыруға болады.

Науқастардың ерекше популяциялары жөніндегі қосымша ақпарат

Педиатрияда қолданылуы

Визанна_® препаратын менархе басталмаған қыздарға қолдануға болмайды.

Визанна_® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі клиникалық тұрғыдан болжамды немесе расталған «эндометриоз» диагнозы бар 12 мен 18 жас аралығындағы 111 жасөспірім пациенттің қатысуымен жүргізілген, 12 айға созылған бақыланбайтын клиникалық зерттеуде зерттелді («Айрықша нұсқаулар» және «Фармакодинамикасы» бөлімдерін қараңыз).

Егде жастағы науқастар

Визанна_® препаратын егде жастағы пациенттерге қолданудың сәйкесінше көрсетілімі жоқ.

Бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер

Визанна^® препаратын бауырдың бұрын болған және қазіргі кездегі ауыр ауырулары кезінде қолдануға болмайды.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер

Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозасын түзету қажеттілігін көрсететін деректер жоқ.

Жағымсыз әсері

Жағымсыз әсерлері көбінесе Визанна_® препаратын қабылдаудың алғашқы айында туындайды және олардың жиілігі препаратпен емдеу үдерісінде азаяды.

Қан кетулердің сипатындағы өзгерістер, мысалы, жағынды бөліністер, жүйесіз қан кетулернемесе аменорея байқалуы мүмкін.

Төмендегі жағымсыз әсерлері Визанна_® препаратын қабылдау аясындағы әйелдерде байқалған.

Визанна_® препаратымен емдеу үдерісіндегі анағұрлым жиі кездескен жағымсыз әсерлерге: бас ауыруы (9,0%), сүт бездеріндегі жайсыздық (5,4%), депрессиялық көңіл-күй (5,1%) және акне (5,1%) жатады.

Бұдан өзге, Визанна_® препаратымен емделген пациент әйелдердің көпшілігінде, етеккірлік қан кетулердің сипатында өзгерістер байқалды.

Етеккірлік қан кетулер пациент әйелдердің күнделіктерінің негізінде жүйелі түрде бағаланып отырды, және ДДҰ әдісі бойынша 90 күндік есеп беру кезеңінің көмегімен талданды. Визанна_® препаратымен емдеудің алғашқы 90 күні ішінде қан кетулердің мынадай сипаты байқалды (n=290; 100%): аменорея (1.7%), сирек қан кетулер (27.2%), жиі қан кетулер (13.4%), жүйесіз қан кетулер (35.2%), ұзақ уақыт қан кетулер (38.3%), қалыпты қан кетулер, яғни жоғарыда атап келтірілгендердің ешқайсысы емес (19.7%). Төртінші есеп беру кезеңі кезінде қан кетулердің мынадай сипаты байқалды: (n=149; 100%): аменорея (28.2%), сирек қан кетулер (24.2%), жиі қан кетулер (2.7), жүйесіз қан кетулер (21.5%), ұзақ уақыт қан кетулер (4.0%), қалыпты қан кетулер, яғни жоғарыда атап келтірілгендердің ешқайсысы емес (22.8%). Пациент әйелдер етеккірлік қан кетулер сипатының өзгеруі туралы жағымсыз әсер ретінде сирек хабарлаған.

Төменде MedDRA – Реттеушілік қызметтің медициналық сөздігіне сай ағзалар жүйесі кластары бойынша бөлінген жағымсыз дәрілік реакциялар келтірілген.

Әрбір жиілік тобындағы жағымсыз әсерлер жиілігінің азаюы тәртібімен берілген. Жиілік көрсеткіштері (100 %) 332 пациенттің қатысуымен жүргізілген төрт клиникалық зерттеудің біріктірілген деректеріне негізделген.

Жиі (≥1/100 және <1/10)

- дене салмағының жоғарылауы

- депрессиялық көңіл-күй, көңіл күйдің өзгеруі, ұйқының бұзылуы, күйгелектік, либидо жоғалуы

- бас ауыруы, бас сақинасы

- жүрегі айнуы, іштің ауыруы, флатуленция, іштің кебуі, құсу

- акне, алопеция

- арқаның ауыруы

- сүт бездеріндегі жайсыздық, аналық без кистасы, ысынулар, жатырдан*/қынаптан қан кетулер, соның ішінде жағынды бөліністер

- астениялық жағдайлар, ашушаңдық

Жиі емес (≥1/1000 - <1/100 дейін)

- анемия

- дене салмағының төмендеуі, тәбеттің артуы

- мазасыздық, депрессия жағдайы, көңіл-күйдің құбылмалылығы

- вегетативтік жүйке жүйесінің дисбалансы, зейін бұзылулары

- көздің құрғауы

- құлақтағы шуыл

- қан айналымының спецификалық емес бұзылулары, жүрек қағуы, артериялық гипотензия

- ентігу

- гингивит, іш аумағындағы жайсыздық, диарея, іш қату, асқазан-ішек жолдарының қабынуаурулары

- тері жабындарының құрғауы, гипергидроз, қышыну, гирсутизм, онихоклазия, қайызғақ, дерматит, шаш өсуінің бұзылулары, фотосезімталдық реакциялары, пигментация бұзылулары

- сүйектердегі ауырулар, бұлшықет құрысулары, аяқ-қолдардың ауыруы, аяқ-қолдағы ауырлықты сезіну

- несеп жолдарының инфекциялары

- қынаптықкандидоз, вульвавагинальді аймақтың құрғауы, жыныс жолдарынан бөлінулер, жамбас аймағының ауырулары, атрофиялық вульвовагинит, сүт безіндегі тығыздалған бөліктер, фиброзды-кистозды мастопатия, сүт бездерінің жалпы тығыздануы

- ісінулер

Нақты жағымсыз реакцияларды белгілеу үшін MedDRA – Реттеушілік қызметке арналған медициналық сөздіктен анағұрлым қолайлы деп табылған терминдер келтірілді (11.0 нұсқа). Синонимдер немесе қатарлас жағдайлар атап келтірілмейді, бірақ оларды ескеру қажет.

* байқалған қан кетулердің сипаты: аменорея, сирек қан кетулер, жиі қан кетулер, жүйесіз қан кетулер, ұзақ уақыт қан кетулер, қалыпты, яғни алдыңғы санаттардың ешқайсысына жатпайтын қан кетулер.

Сүйек тінінің минералдық тығыздығының кемуі

Визанна_® препаратымен ем қабылдаған 111 пациент (12 - 18 жастағы) қатысқан бақыланбайтын клиникалық зерттеуде 103 пациентте СМТ өлшеу жүргізілді. Бұл зерттеудегі пациенттердің шамамен 72%-ында препаратты 12 ай бойы қолданғаннан кейін омыртқаның бел бөлігінің (L2 – L4 омыртқалары) СМТ төмендегені анықталды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

Төмендегі, бір бөлігі құрамында тек гестагенді компоненті бар басқа препараттар туралы қолда бар ақпараттың негізінде атап келтірілген аталған жағдайлардың кез келгені бар болса, Визанна_® препаратын қолданбау керек. Егер аталған жағдайлардың қандай-да біреуі Визанна_® препаратын қабылдау аясында дамыса, препаратты пайдалануды дереу тоқтату керек.

- белсенді көктамырлықтромбоэмболиялық бұзылулар

- қазіргі кездегі немесе бұрын болған жүрек және артериялар аурулары (мысалы, миокард инфарктісі, цереброваскулярлық бұзылулар, жүректің ишемиялық ауруы)

- қантамырлық асқынулары бар қант диабеті

- қазіргі кездегі немесе бұрын болған бауырдың ауыр аурулары, бауыр функциясының көрсеткіштері қалпына келгенше

- қазіргі кездегі немесе бұрын болған бауыр ісіктері(қатерлі және қатерсіз)

- жыныс стероидтарына тәуелді анықталған немесе күдік тудыратынқатерлі ісіктер

- генезі түсініксіз қынаптық қан кетулер

- белсенді затқа немесе қосымша заттарының кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Ескертпе: потенциалды өзара әрекеттесулерін анықтау үшін, бір мезгілде қолданылатын дәрілік заттардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығымен танысып шығу керек.

Басқа дәрілік заттардың Визанна_® препаратына әсері

Ферменттердің (CYP3A изоферментінің) жекелеген индукторлары немесе тежегіштері

Прогестиндер, соның ішінде диеногест, көбінесе ішектің шырышты қабығында және бауырда орныққан P450 3A4 цитохромы жүйесінің (CYP3A4) көмегімен метаболизденеді. Сәйкесінше, CYP3A4 индукторлары немесе тежегіштері гестагенді препараттардың метаболизміне әсер етуі мүмкін. Жыныс гормондары клиренсінің ферменттер индукциясы түрткі болған жоғарылауы Визанна_® препаратының емдік әсерінің төмендеуіне алып келуі, сондай-ақ жағымсыз әсерлерді, мысалы, жатырдан қан кету сипатының өзгеруін туғызуы мүмкін.

Жыныс гормондары клиренсінің ферменттердің тежелуіне байланысты төмендеуі диеногест экспозициясын арттыруы мүмкін, бұл жағымсыз әсерлерінің дамуына алып келуі мүмкін.

- Жыныс гормондарының клиренсін арттыратын заттар (ферменттердің индукциясы арқылы тиімділігін төмендету), мысалы:

фенитоин, барбитураттар, примидон, карбамазепин, рифампицин, сондай-ақ, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин және құрамында шайқурай бар заттар болуы мүмкін.

Ферменттердің индукциясы, әдетте, емдеу басталғаннан кейін бірнеше күннен соң байқалады, ең жоғарғы индукциясы бірнеше апта ішінде білінеді және содан соң, емдеуді тоқтақаннан кейін 4 аптаға жуық сақталуы мүмкін.

CYP3A4 индукторы рифампициннің әсері постменопауза кезеңіндегі дені сау әйелдерде зерттелді. Рифампицинді құрамында эстрадиол валераты/диеногест бар таблеткалармен бір мезгілде қолданғанда, диеногест пен эстрадиолдың тепе-теңдік концентрациясы мен жүйелі экспозициясының айтарлықтай төмендегені байқалды. Диеногест пен эстрадиолдың тепе-теңдік концентрациясы кезіндегі, AUC (0-24 сағ) шамасы бойынша анықталатын жүйелі экспозициясы, сәйкесінше 83% және 44%-ға төмендеген.

- Жыныс гормондарының клиренсіне әсері ауытқымалы заттар, мысалы:

Жыныс гормондарымен бірге қолданған кезде АИТВ мен C гепатитін емдеуге арналған көптеген препараттар мен кері транскриптазаның нуклеозидтік емес тежегіштері қан плазмасындағы прогестиндер концентрациясын арттыруы немесе төмендетуі мүмкін.Кей жағдайларда мұндай өзгерістер клиникалық тұрғыдан маңызды болуы мүмкін.

- Жыныс гормондарының клиренсін төмендететін заттар (ферменттер тежегіштері)

Диеногест P450 (CYP) 3A4 цитохромының субстраты болып табылады. Ферменттер тежегіштерімен өзара әрекеттесу мүмкіндігінің клиникалық маңыздылығы белгісіз. 3A4 ферменттерінің (CYP) күшті тежегіштерімен қатарлас қолдану қан плазмасындағы диеногест концентрациясын арттыруы мүмкін.

Кетоконазолдың күшті тежегішін бірге қолданғанда диеногест AUC артуы (0-24 сағ) тепе-теңдік жағдайында 2.9 құрады. Эритромицинніңорташа тежегішін бір мезгілде қабылдаған кездедиеногест AUC (0-24 сағ) тепе-теңдік жағдайында 1.6-ға артты.

Дәріханалар

Қалалар